卵巢在維持女性正常身體功能方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用， 35 歲之前每 250 名女性中就有 1 人發(fā)生卵巢早衰， 40 歲之前每 100 名女性中有 1 人出現(xiàn)卵巢早衰。卵巢早衰不僅會(huì)影響生育能力，還會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌、皮膚和心理健康等系統(tǒng)健康問(wèn)題，如增加心血管疾病、骨質(zhì)疏松和性功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

卵巢早衰是指 40 歲之前女性的一種以閉經(jīng)、不孕、雌激素缺乏和促性腺激素水平升高為特征的疾病。由此導(dǎo)致的雌激素水平低和生育能力下降已成為婦女生殖健康的兩大威脅。

最近，卵巢早衰與懸崖?tīng)钏ダ现g的聯(lián)系也引起了人們的關(guān)注。去年，山東一名 70 多歲的女性在被診斷為卵巢早衰后，發(fā)布了一段視頻，聲稱(chēng)自己經(jīng)歷了“懸崖般的衰老”。卵巢是女性生殖系統(tǒng)中最早衰老的器官。卵巢衰老是整體衰老的加速器。

卵巢與女性的健康和衰老密切相關(guān)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞 （MSC）可以有效地幫助恢復(fù)女性生育能力，促進(jìn)卵巢再生。

01 卵巢是如何衰老的？

女性生殖系統(tǒng)的衰老與氧化應(yīng)激損傷密切相關(guān)。與衰老同時(shí)發(fā)生的抗氧化防御能力下降也會(huì)導(dǎo)致女性生殖系統(tǒng)因氧化損傷而失去正常功能。

生物活性氧（ROS），包括超氧化物陰離子、羥基、過(guò)氧化氫、烷氧基和過(guò)氧化氫，是由線粒體氧化代謝和細(xì)胞對(duì)外源反應(yīng)的不完全還原產(chǎn)生的。ROS 不斷侵蝕身體，女性生殖系統(tǒng)也不例外。

ROS 對(duì)哺乳動(dòng)物卵巢既有積極作用，也有消極作用。ROS 影響卵巢的各種生理和病理功能，如卵巢類(lèi)固醇的產(chǎn)生、卵泡生長(zhǎng)、卵母細(xì)胞成熟、排卵、受精、植入和妊娠期黃體的維持。

在正常條件下，自由基和抗氧化劑的含量是平衡的。然而，當(dāng)產(chǎn)生過(guò)量的自由基時(shí)，抗氧化防御失效，健康細(xì)胞因氧化應(yīng)激而受損。氧化應(yīng)激會(huì)對(duì)卵巢、子宮、卵母細(xì)胞和胚胎產(chǎn)生有害影響，導(dǎo)致女性生殖異常，通常表現(xiàn)為卵巢早衰和多囊卵巢綜合征。

生殖系統(tǒng)的老化對(duì)婦女的自然受孕產(chǎn)生了重大影響，卵巢和子宮老化已成為困擾數(shù)百萬(wàn)婦女的問(wèn)題。間充質(zhì)干細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激性能可以為女性生殖系統(tǒng)的衰老和輔助生殖技術(shù)提供強(qiáng)有力、有效的干預(yù)措施。

02 間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)抗卵巢衰老的優(yōu)勢(shì)

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是一種多能干細(xì)胞，可以分化為各種類(lèi)型的細(xì)胞，包括骨、軟骨、肌肉和脂肪細(xì)胞。

MSCs 在生殖醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用廣泛，在對(duì)抗女性生殖系統(tǒng)衰老和抗氧化中，MSCs 的優(yōu)勢(shì)主要集中于以下幾個(gè)方面：

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)抗卵巢早衰的機(jī)制：

旁分泌作用：間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和抗炎物質(zhì)，如表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和白細(xì)胞介素（ILs）。這些因子在控制細(xì)胞增殖和凋亡率、促進(jìn)受損組織的再生和修復(fù)、增強(qiáng)抗氧化能力和減少氧化應(yīng)激引起的損傷方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

抗氧化應(yīng)激：MSCs 可以調(diào)節(jié)抗氧化酶系統(tǒng)，如上調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）和催化酶（CAT）的表達(dá)，以消除自由基，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。在衰老誘導(dǎo)的小鼠模型中，脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)節(jié)衰老相關(guān)標(biāo)志物發(fā)揮抗氧化作用。

免疫調(diào)節(jié)：MSCs 具有免疫調(diào)節(jié)功能，可通過(guò)抑制 T 細(xì)胞增殖和活化、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化等抑制過(guò)度免疫反應(yīng)和炎癥，維持生殖系統(tǒng)的免疫平衡，防止免疫失衡引起的生殖功能障礙。這對(duì)于維持生殖系統(tǒng)的正常功能和防止過(guò)早衰老至關(guān)重要。

抗纖維化：纖維化是與衰老有關(guān)的一個(gè)重要特征，可以影響組織的彈性和功能。MSCs 可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和重塑，抑制纖維化過(guò)程，維持生殖器官的結(jié)構(gòu)和功能，延緩生殖系統(tǒng)衰老。

03 MSCs 逆轉(zhuǎn)卵巢損傷和衰老

在最新發(fā)表的系統(tǒng)綜述中，作者選擇了截至 2023年 6 月的 112 項(xiàng)關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞保護(hù)卵巢儲(chǔ)備免受損傷和衰老的研究。結(jié)果表明，不同類(lèi)型的間充質(zhì)干細(xì)胞已被測(cè)試，可以提高卵泡存活率和生活質(zhì)量。它們還可以逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化治療引起的卵巢損傷，并通過(guò)促進(jìn)卵巢血管的再生和生長(zhǎng)來(lái)提高卵泡池的存活率。

在最新發(fā)表的系統(tǒng)綜述中，作者選擇了截至 2023年 6 月的 112 項(xiàng)關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞保護(hù)卵巢儲(chǔ)備免受損傷和衰老的研究。結(jié)果表明，不同類(lèi)型的間充質(zhì)干細(xì)胞已被測(cè)試，可以提高卵泡存活率和生活質(zhì)量。它們還可以逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化治療引起的卵巢損傷，并通過(guò)促進(jìn)卵巢血管的再生和生長(zhǎng)來(lái)提高卵泡池的存活率。

大量研究證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞在卵巢衰老和卵巢損傷模型中的有益作用。

首先，這些研究為 MSCs 的歸巢能力提供了一個(gè)明確的答案。間充質(zhì)干細(xì)胞可以在卵巢中長(zhǎng)期存在，并隨著時(shí)間的推移而不被免疫系統(tǒng)清除。

事實(shí)上，卵巢中的顆粒細(xì)胞（GC）也可以吸收 MSC 衍生的外泌體。實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)胞外小泡有助于增加人 GC 的增殖和減少細(xì)胞凋亡，并提高受損小鼠模型中卵泡的存活率。共有 24 項(xiàng)研究仔細(xì)研究了 MSCs 對(duì) GC 體外培養(yǎng)的影響。所有研究都檢測(cè)到，當(dāng)與  MSCs 共培養(yǎng)時(shí)，GC 細(xì)胞的凋亡減少。一些研究還研究了共培養(yǎng)對(duì) GC 增殖的影響，直接證明增殖速率增加或觀察信號(hào)通路的激活。此外，在所有使用嚙齒動(dòng)物卵巢組織的研究中，都觀察到對(duì)體外卵泡數(shù)量的積極影響，表明卵泡生長(zhǎng)增加或有更多形態(tài)正常的卵泡。

同樣，MSC 已被證明能有效促進(jìn)卵巢組織移植中移植部位的血流重建。

在臨床方面，Edessy 等人于 2016 年通過(guò)靜脈內(nèi)注射 BM-MSC 獲得了第一批自然妊娠嬰兒。隨后，關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于幫助女性恢復(fù)卵巢功能或成功懷孕的報(bào)道不斷。這些研究表明，MSCs 治療對(duì)改善月經(jīng)周期、增強(qiáng)卵巢功能指標(biāo)和提高妊娠率具有積極影響。

MSCs 治療生殖系統(tǒng)衰老的有效性已通過(guò)多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究得到初步證實(shí)。然而，仍需要更多高質(zhì)量和大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證 MSCs 治療的有效性和安全性，并確定最佳治療方案。

一系列研究為用間充質(zhì)干細(xì)胞治療生殖系統(tǒng)衰老（如卵巢早衰）提供了積極的信號(hào)。間充質(zhì)干細(xì)胞在對(duì)抗女性卵巢早衰和抗氧化應(yīng)激中的作用具有科學(xué)依據(jù)。間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善卵巢功能，增加卵泡數(shù)量，提高激素水平，減少顆粒細(xì)胞凋亡，可用于治療卵巢早衰和不孕。未來(lái)，仍需注意優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的分離、培養(yǎng)和移植等策略，以獲得更有效的治療效果，幫助更多女性克服卵巢早衰問(wèn)題。

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