近幾十年來，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成為全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的流行病：每 4 個人，就有 1 人受到影響。

NASH 是一種嚴(yán)重的代謝性肝病，以持續(xù)性肝損傷、炎癥和纖維化為特征，顯著增加肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險。肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的肝臟腫瘤，占原發(fā)性肝癌主要類型的 85%-90%，預(yù)后極差。盡管世界各地的許多機構(gòu)已經(jīng)開發(fā)出各種肝病的潛在治療方法，但迄今為止，還沒有有效的藥物治療 NASH 及其相關(guān)后遺癥。

近日，密歇根大學(xué)的研究團(tuán)隊在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了相關(guān)研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)， 脂肪細(xì)胞分泌的一種激素 NRG4 可以抑制 NASH 小鼠向肝細(xì)胞癌的發(fā)展，而且還可以作為 NASH 相關(guān)肝癌的治療靶點 ，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對肝細(xì)胞癌 （肝癌的最主要類型） 的療法提供了新方向。

研究人員發(fā)現(xiàn)，飲食誘導(dǎo)的 NASH 的特征是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）樣巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)和肝細(xì)胞毒性 CD8+T 細(xì)胞的失敗。脂肪細(xì)胞源性內(nèi)分泌因子 NRG4 作為激素檢查點，在 NASH 期間抑制該病理過程。

在小鼠模型中，NRG4 基因敲除后，腫瘤發(fā)生事件顯著增加，比未敲除的對照組高 2.6 倍。此外，NRG4 缺失將加重腫瘤易感肝免疫微環(huán)境，并導(dǎo)致 NASH 相關(guān)肝癌的發(fā)生。相反，NRG4 過表達(dá)對小鼠具有保護(hù)作用。在治療環(huán)境中，重組 NRG4-Fc 融合蛋白在抑制肝癌和延長小鼠存活方面顯示出顯著的效果。

▲NRG4 作為肝癌靶點的機制

所以，NRG4 基因在調(diào)節(jié)肝臟免疫微環(huán)境和 NASH 相關(guān)肝細(xì)胞癌中發(fā)揮重要作用。這些發(fā)現(xiàn)為靶向 NRG4 激素檢查點介入肝癌治療鋪平了道路。

林建諜教授表示，目前肝癌研究通常集中在癌性肝細(xì)胞本身，例如它們?nèi)绾卧鲋常约叭绾翁颖苊庖呦到y(tǒng)殺傷。但這項新研究打破了以肝臟為中心的研究框架，表明了脂肪細(xì)胞來源的激素實際上可以重編程肝臟微環(huán)境，并對肝癌發(fā)展產(chǎn)生重大影響。

▲林建諜教授

當(dāng)然，在將 NRG4 用作肝細(xì)胞癌的治療劑之前，還需要進(jìn)行更多的研究。該團(tuán)隊計劃研究提高激素有效性的方法，并更好地了解其對肝臟中巨噬細(xì)胞和 T 細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。

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