近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院在治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）方面取得了重大進(jìn)展。醫(yī)院副院長毛建華教授在接受媒體采訪時透露，醫(yī)院已對 20 名 SLE 患者實施 CAR-T 細(xì)胞治療，所有患者的癥狀均有所改善，且激素和免疫抑制劑已經(jīng)停止使用。這一成果在全球范圍內(nèi)具有重要意義，標(biāo)志著 CAR-T 細(xì)胞治療在自身免疫疾病領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

SLE 是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，通常影響多個系統(tǒng)和器官，嚴(yán)重時可導(dǎo)致并發(fā)癥甚至死亡。兒科患者的病情通常更為復(fù)雜，預(yù)后也更為嚴(yán)重。自今年 3 月以來，浙江大學(xué)兒童醫(yī)院在中國首次進(jìn)行了自體 CD19 靶向 CAR-T 細(xì)胞治療 SLE 的臨床試驗，已完成 20 例治療，覆蓋不同年齡段的患者。

患兒來自全國各地

目前都已停用激素及免疫制劑

毛建華教授介紹，今年 3 月 001 號病例成功出院的消息受到廣泛關(guān)注后，來自全國各地的 SLE 患者，包括山東、山西、寧夏、河北、福建、新疆等地的患者前來就診，行程數(shù)千公里。這些兒童在接受多種藥物治療（多達(dá) 9 種）后仍處于中度至重度 SLE 活動狀態(tài)，SLEDAI-2K 評分在 8-23 分之間。

治療后，所有患者均停止使用激素和所有免疫抑制劑。一些患者的 SLEDAI-2K 評分為 0，而其余患者的病情有了顯著改善。這意味著孩子的生活質(zhì)量將大大提高，他們可以恢復(fù)正常生活。

毛建華教授介紹，CAR-T 細(xì)胞療法是嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法的縮寫。它從患者自身的免疫系統(tǒng)中提取 T 細(xì)胞，在體外培養(yǎng)和修飾它們，為這些 T 細(xì)胞配備特殊的分子來識別和攻擊特定的靶細(xì)胞，然后將修飾的 T 細(xì)胞注射回患者體內(nèi)以消除異常的靶細(xì)胞。早期 CAR-T 細(xì)胞治療主要應(yīng)用于血液腫瘤，近年來開始向其他領(lǐng)域擴(kuò)展。基于這一背景，浙江大學(xué)兒童醫(yī)院于今年年初啟動了 CAR-T 細(xì)胞治療 SLE 的臨床試驗，在全國范圍內(nèi)招募參與者。

作為 CAR-T 臨床試驗項目的聯(lián)絡(luò)人，腎臟內(nèi)科主治醫(yī)師何雪醫(yī)生不斷監(jiān)測患者的康復(fù)情況。她透露，病例 001 已完成細(xì)胞輸注六個多月，目前沒有紅斑狼瘡癥狀。皮疹消退，蛋白尿消失，她于 9 月返回校園。

病例 002 回輸近 5 個月后，目前僅出現(xiàn)少量蛋白尿；003 例持續(xù) 3 年的全身嚴(yán)重皮疹已完全消失；病例 004 已停止藥物治療 11 年；005 號病例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并急性血液透析患者。治療后，血肌酐從最高 700umol/L 降至 168umol/L，尿量從 50-100ml 增加到 800-1000ml，大大緩解了臨床癥狀。其余 15 例長期未隨訪，需要進(jìn)一步觀察。然而，根據(jù)目前的指標(biāo)，它們都顯示出復(fù)蘇和改善的跡象。

不僅療效顯著

不良反應(yīng)也相對較輕 

在治療過程中，患者的不良反應(yīng)相對較輕。毛教授表示，這 20 名患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，通過有針對性的治療，發(fā)燒和惡心等常見的不適癥狀也可以得到緩解。患者在治療后迅速康復(fù)，并表達(dá)了對未來生活的期望。

“之前吃藥太苦了，難以下咽，我最希望的就是通過治療，可以不用再吃藥，現(xiàn)在如愿了。希望出院后能夠好吃好喝的，不用再忌口。好想吃辣條。”一個被 SLE 折磨了四年多的 16 歲女孩說。

一名 15 歲的男孩也被系統(tǒng)性紅斑狼瘡折磨了近 4 年，經(jīng)過半個多月的 CAR-T 細(xì)胞輸注，他臉上的皮疹明顯消失，看起來更有活力、更英俊。在談到他最迫切的愿望時，也是“可以不再吃藥”“好好吃一頓”。

“每次吃了藥都會惡心、嘔吐，整個人非常難受，這幾年一直是這樣，所以非常非常希望自己能夠停藥。這幾天，可以不用再吃藥，實在是太好了，希望以后再也不用吃這種藥了。”因為已經(jīng)將近 4 年吃的都是淡而無味、經(jīng)過嚴(yán)格篩選的食物，男孩也最希望面對“美食誘惑”不用再克制。

一名 11 歲的 SLE 女孩因長期服藥而體重增加，她已經(jīng)被這種疾病折磨了三年多。她從小就“瘦”，現(xiàn)在變得“胖”了。她正處于青春期，希望她的滿月臉、多肉體能隨著激素的告別而消失。雖然她渴望變得更瘦、更漂亮，但當(dāng)談到她治愈后最想做的事情時，她的答案是一樣的：“好好吃一頓”。

“SLE 給患兒帶來的不僅有疾病折磨，還有長期服藥、經(jīng)常復(fù)診、飲食忌口等多種煩惱，他們在治療后顯現(xiàn)對更加美好生活的向往，說明身體好轉(zhuǎn)、食欲增加。”毛建華教授說，該項目的初衷是通過技術(shù)進(jìn)步使這些患有這種疾病的兒童受益，讓他們能夠好好吃飯、重新上學(xué)、重啟人生，像同齡兒童一樣過正常的生活，這是對臨床工作者最好的鼓勵。

研究團(tuán)隊已備好“糧草”

更廣范圍向紅斑狼瘡發(fā)起“阻擊”

毛教授透露，隨著 020 號病例 CAR-T 細(xì)胞回輸?shù)膶嵤衲暝缧r候啟動的“靶向 CD19 嵌合抗原受體 T 淋巴細(xì)胞（CAR-T）治療兒童難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（cSLE）”的臨床研究已成功完成。

接下來，研究團(tuán)隊將“乘勝追擊”，對 SLE 實施更廣泛的“阻斷”，使更多患者受益。目前，新的研究項目“通用型靶向 CD19 CAR-T 細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡”（靶向 CD19 嵌合抗原受體 T 淋巴細(xì)胞治療難治性兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究）已基本完成，預(yù)計將于 10 月中旬正式啟動。

他表示，與第一個研究項目中的自體 CAR-T 相比，通用 CAR-T，也稱為異基因 CAR-T，涉及從健康供體收集 T 細(xì)胞，并通過體外基因工程技術(shù)大規(guī)模擴(kuò)增它們，以制備即用型細(xì)胞藥物。由于其來源于健康供體，不受患者 T 細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的影響，因此制備成功率很高。同時，它進(jìn)一步擴(kuò)大了 CAR-T 細(xì)胞治療 SLE 的應(yīng)用范圍，因為有些人不適合單次采集或不具備單次采集的條件。
“我們的目標(biāo)不只是把 CAR-T 細(xì)胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，還希望把這種技術(shù)應(yīng)用于其他嚴(yán)重疾病，給更多患者帶去希望。”毛建華教授表示，自今年 7 月以來，該研究團(tuán)隊已在全國范圍內(nèi)啟動了針對 ANCA 相關(guān)性血管炎（AAV）患者和耐多藥類固醇耐藥性腎病綜合征（MDR-SRNS）患者的臨床試驗，符合條件的患者可以入組。

盡管 CAR-T 細(xì)胞療法的成本很高，市場價格高達(dá)數(shù)百萬美元，但在兒童參加這項臨床試驗后，有研究資金支持，相關(guān)公司（重慶精準(zhǔn)生物）提供免費服務(wù)。孩子們的家庭只需要支付 CAR-T 細(xì)胞治療之外的常規(guī)醫(yī)療費用，大大減輕了他們的負(fù)擔(dān)。

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