目前，家家戶戶幾乎都進(jìn)入了“應(yīng)陽(yáng)盡陽(yáng)”模式，周圍的家人、朋友也已經(jīng)紛紛"陽(yáng)康"，慢慢回歸正常生活。然而，有一種非常普遍的情況——即使在轉(zhuǎn)陰后，身體仍然虛弱，腳步輕浮，容易疲勞。

事實(shí)上，除了感染新冠病毒時(shí)的一系列疾病反應(yīng)外，我們更擔(dān)心的是陽(yáng)后的疲勞和其他疾病會(huì)持續(xù)多久？換句話說，是新冠后遺癥。

01 長(zhǎng)新冠，究竟是什么？

新冠后遺癥更為準(zhǔn)確的說法應(yīng)該是“新冠急性后遺癥”“新冠后癥狀”“慢性新冠綜合征”，或者稱“長(zhǎng)期新冠肺炎（Long Covid）”。

現(xiàn)階段，世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)“長(zhǎng)新冠”的定義為：在新冠感染后 3 個(gè)月仍存在癥狀，至少持續(xù) 2 個(gè)月，且無法用其他診斷來解釋；最為常見的是疲勞、呼吸急促和睡眠障礙或失眠。

因此，大多數(shù)陽(yáng)康都經(jīng)歷過干咳、疲勞、呼吸急促等經(jīng)歷，還不能稱之為長(zhǎng)新冠肺炎，只是正常的恢復(fù)期（甚至是在感染后的急性期）。

當(dāng)然，長(zhǎng)新冠確實(shí)是存在的，但影響究竟有多大？

02 長(zhǎng)新冠，占比有多少？

醫(yī)學(xué)頂刊  JAMA  曾回答過這個(gè)問題。這項(xiàng)研究由 WHO 牽頭以及全球各地的科學(xué)家合作完成，匯集了 54 項(xiàng)研究和 2 個(gè)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)，涵蓋了 120 萬名新冠感染者的數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示：在感染新冠的 3 個(gè)月后，有 6.2% 仍存在至少一種癥狀；到感染的 1 年后，有 0.9% 還在經(jīng)歷新冠后遺癥。

常見的長(zhǎng)新冠肺炎癥狀有三種：約 3.2% 的持續(xù)疲勞，并伴有身體疼痛或情緒變化；3.7% 的持續(xù)呼吸道問題，主要癥狀為呼吸困難和持續(xù)咳嗽；還有 2.2% 的認(rèn)知問題，健忘或注意力無法集中，即最近經(jīng)常聽到的腦霧。

▲ 長(zhǎng)新冠比例

這項(xiàng)基于早期毒株的數(shù)據(jù)顯示，有 6.2% 的新冠感染者會(huì)經(jīng)歷長(zhǎng)新冠；而在奧密克戎感染潮中，長(zhǎng)新冠的幾率會(huì)降低 0.24-0.50（取決于上一針疫苗的接種時(shí)間）。

6.2%，即使是奧密克戎，也有 3% 的概率，約 1-4.7%，不高但不低。根據(jù)本研究中的 120 萬陽(yáng)性，有 3.7-5.6 萬陽(yáng)康將有一個(gè)長(zhǎng)新冠，特別是在今天的新冠病毒感染者數(shù)量如此之多，每個(gè)人似乎都在打開盲盒，無法預(yù)測(cè)感染三個(gè)月后是否會(huì)發(fā)生。

然而，柳葉刀子刊  eClinicalMedicine  于 12 月 1 日發(fā)表了一篇針對(duì)長(zhǎng)新冠的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta 分析，涵蓋 194 項(xiàng)研究和 735,006 名參與者，披露了個(gè)“駭人聽聞”的數(shù)據(jù)：

無論是否住過院，在隨訪的 4 個(gè)月內(nèi)（平均 126 天），至少 45% 的新冠感染者仍存在一種及以上的癥狀；最普遍的五個(gè)癥狀分別是疲勞（28.4%）、疼痛/不適（27.9%）、睡眠障礙（23.5%）、呼吸困難（22.6%）和活動(dòng)受限（22.3%）。

即使在非住院的人群中，最常見的長(zhǎng)新冠癥狀依舊是疲勞，該比例高達(dá) 34.8%！

▲非住院人群中長(zhǎng)新冠各癥狀的比例

以上兩篇綜述也提醒我們，長(zhǎng)新冠不容忽視，尤其是持續(xù)的身體疲勞。

03 長(zhǎng)新冠，背后的機(jī)制？

以上研究均為基于大樣本人群的調(diào)查，近日來自維也納大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了感染新冠病毒后觸發(fā)長(zhǎng)新冠之疲勞綜合征的病理機(jī)制——過度的抗炎反應(yīng)。

不同于經(jīng)典的免疫炎癥反應(yīng)，在新冠病毒的侵略下，長(zhǎng)新冠患者的體內(nèi)出現(xiàn)了另一種抗炎模式，即交替極化巨噬細(xì)胞的主導(dǎo)疾病模式，直接誘發(fā)了長(zhǎng)期疲勞綜合征的發(fā)生。該研究于 12 月 2 日發(fā)表在 Cell子刊iScience 上。

在本研究中，研究員招募了三組參與者，每組 13 人，年齡和性別匹配：

1. 新冠病毒疫苗完全注射后至少三個(gè)月，未感染新冠病毒；

2. 至少三個(gè)月前感染新冠病毒，但入組時(shí)完全恢復(fù)，無癥狀；

3. 感染新冠病毒后至少三個(gè)月仍有疲勞，即長(zhǎng)新冠患者（LCS）。

免疫激活標(biāo)志物分析顯示，LCS 組中既沒有觀察到上調(diào)的促炎細(xì)胞因子，也沒有細(xì)胞因子的升高，甚至降到了相當(dāng)?shù)偷乃健＜矗L(zhǎng)新冠患者體內(nèi)缺乏促炎活動(dòng)和全身炎癥。

本研究的首席作者 Christopher Gerner 表示，與健康組相比，LCS 患者體內(nèi)檢測(cè)到的急性炎癥的關(guān)鍵標(biāo)志處于較低水平，或根本無法檢測(cè)到。換句話說，長(zhǎng)新患者經(jīng)歷的不是傳統(tǒng)的炎癥現(xiàn)象。新冠肺炎引起的長(zhǎng)期疲勞不是炎癥，而是一種受影響的抗炎過程。

▲研究試驗(yàn)過程

那么，在新冠病毒的不斷攻擊下，LCS 患者體內(nèi)究竟發(fā)生了怎樣的變化，誘發(fā)了慢性疲勞綜合征呢？

與健康對(duì)照組相比，學(xué)者進(jìn)一步利用脂肪酸和氧化脂質(zhì)分析找到了端倪，LCS 該組的血漿中含有較高水平的抗炎氧化脂。還有各種抗炎蛋白和代謝物。

而這一系列明顯的炎癥抑制分子特征，讓研究者不得不想到了：在長(zhǎng)新冠的患者體內(nèi)，形成了交替極化的巨噬細(xì)胞。

人體中的巨噬細(xì)胞分為兩類，經(jīng)典活化的 M1 型巨噬細(xì)胞和選擇性活化的 M2 型巨噬細(xì)胞。在新冠病毒的攻擊下，常見的經(jīng)典促炎性 M1 細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟褪苄缘?/span> M2 細(xì)胞，導(dǎo)致抗炎模式的改變。

▲病理機(jī)制

正是在這種變化后的抗炎模式下，越來越多的抗炎模式 M1 型轉(zhuǎn)為 M2 型，牛磺酸和刺桐堿的抗炎滲入物水平上升，但氨基酸和甘油三酯水平下降，酰基肉堿失衡。而刺桐堿是一種能自發(fā)誘導(dǎo)睡眠的化合物，體內(nèi)水平越大，自然越容易疲勞，直接引起長(zhǎng)新冠的疲勞綜合征。

研究者表示，了解長(zhǎng)新冠的病理學(xué)機(jī)制只是第一步罷了，希望在不久的將來，可以為這些“困于”長(zhǎng)新冠的患者提供更多改善和治療的手段！

04 干細(xì)胞治療新冠后遺癥

針對(duì)新冠病毒對(duì)患者多臟器的傷害，全球醫(yī)療專家團(tuán)隊(duì)一直在努力探索更有效的康復(fù)方式，而有帶著“修復(fù)”“再生”光環(huán)的干細(xì)胞為人類修復(fù)感染新冠病毒患者臟器損傷創(chuàng)造了可能。

（1）干細(xì)胞抗新冠的優(yōu)勢(shì)

干細(xì)胞有一個(gè)非常顯著的特性——免疫調(diào)節(jié)特性，可以調(diào)節(jié)如抗原提呈細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和自然殺傷 NK 細(xì)胞等重要免疫細(xì)胞的免疫功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC，mesenchymal stem cells）是干細(xì)胞家族的重要成員，其對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)特性具有雙向性，在免疫力低下時(shí)候，起到增強(qiáng)免疫的作用；而對(duì)過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生抑制作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）憑借其強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)特性，在這次疫情的治療中也發(fā)揮了重要作用。

（2）干細(xì)胞干預(yù)新冠的作用機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)主要依賴于其自我更新能力、多潛能分化、低免疫原性、抗炎功能以及對(duì)受損組織的歸巢能力。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來調(diào)節(jié)先天和獲得性免疫反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞在干預(yù)新冠肺炎的研究中已經(jīng)展示出積極信號(hào)，實(shí)驗(yàn)表明，其主要通過以下幾方面的機(jī)制來發(fā)揮作用：

1）MSC 歸巢到損傷肺組織局部：研究認(rèn)為，MSC 的歸巢機(jī)制可能與其表達(dá)一定的趨化因子受體有關(guān)。這些趨化因子受體與肺損傷時(shí)產(chǎn)生的趨化因子、細(xì)胞粘附分子和細(xì)胞因子共同作用，使干細(xì)胞向損傷部位募集以發(fā)揮最大效應(yīng)。

2）MSC 可分化為損傷肺組織：多數(shù)早期 MSC 治療機(jī)制的研究都基于其多向分化性，一些研究也證實(shí) MSC 在肺內(nèi)可以分化為肺內(nèi)細(xì)胞。如 Rojas 等發(fā)現(xiàn)骨髓 MSC 在博萊霉素誘導(dǎo)的肺損傷模型中可以分化為肺泡 Ⅰ 型、Ⅱ 型上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞。

3）MSC 可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：MSC 不僅能多向分化，而且具有特殊的免疫調(diào)節(jié)功能，這使其在 ARDS 中能起到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。MSC 具有一定免疫調(diào)節(jié)特性,能抑制 T 淋巴細(xì)胞的激活和增殖，以及抗原提呈細(xì)胞、NK 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的活性。炎癥反應(yīng)時(shí)，MSC 能改變細(xì)胞因子的效應(yīng)模式，使 Th1 細(xì)胞為主的促炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)變成 Th2 細(xì)胞為主的抗炎性反應(yīng)。

可見，MSC 具有免疫抑制功能，可抑制炎性反應(yīng)，增強(qiáng)抗炎作用,以恢復(fù)器官功能和促進(jìn)修復(fù)的損傷，疾病早期使用更有助于發(fā)揮其抗炎作用。

4）MSC能減輕肺部液體滲出：多項(xiàng)研究證明，MSC 可以減輕肺的液體滲出，這一方面與 MSC 能恢復(fù)或增強(qiáng)肺泡液體清除能力有關(guān)；另一方面是因?yàn)?MSC 能促進(jìn)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的修復(fù)，維持肺血管屏障的完整性，改善其通透性。

a. MSC 可增加肺泡液體清除能力：肺泡液體清除（AFC）受損可能導(dǎo)致 ARDS 患者的發(fā)病率和病死率增加。

b. MSC 有助于維持肺泡血管屏障的完整性：以往認(rèn)為 MSC 維持肺泡血管屏障的完整性和穩(wěn)定性與干細(xì)胞的植入和轉(zhuǎn)分化有關(guān)，MSC 在肺損傷局部旁分泌產(chǎn)生的各種可溶因子間接促進(jìn)了肺的修復(fù)。

新冠肺炎疫情爆發(fā)至今，科學(xué)家們眾志成城，共同探尋有效的治療方法，間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)成為了全球抗疫的“秘密武器”。目前，國(guó)內(nèi)外已完成多項(xiàng)干細(xì)胞用于 COVID-19 患者的臨床研究，超過 10  項(xiàng)研究結(jié)果已發(fā)表。

臨床上正在繼續(xù)探索新冠后遺癥的機(jī)制，深入了解新冠后遺癥的成因，開展多種新冠后遺癥的療法探索，干細(xì)胞療法從新冠研究延伸至干預(yù)長(zhǎng)期新冠癥狀的研究，在全球科學(xué)家的共同努力下，相信干細(xì)胞療法將為飽受新冠后遺癥折磨的患者帶來康復(fù)的希望。

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